Tá dược tăng độ hòa tan trong dạng bào chế rắn đường uống

Tá dược tăng độ hòa tan trong dạng bào chế rắn đường uống
Giới thiệu
Các hoạt chất thường không được sử dụng cho bệnh nhân dưới dạng đơn chất mà được bào chế thành các dạng bào chế phù hợp. Các dạng bào chế này là nền tảng để chia liều chính xác, sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả và ổn định cũng như giúp bệnh nhân thuận tiện khi sử dụng và tăng tuân thủ. Ban đầu, các dạng bào chế được tạo ra bằng cách kết hợp các tá dược với hoạt chất để tạo ra đủ khối lượng hình thành một đơn vị bào chế. Tuy nhiên, sự tiến bộ trong công nghiệp dược đã dẫn đến việc sản xuất và lựa chọn các tá dược đáp ứng các chức năng cụ thể, ngoài việc tạo đủ khối lượng như: hỗ trợ việc sản xuất dạng bào chế và tối ưu hóa việc đưa thuốc vào cơ thể từ các dạng bào chế mới. Thực tế, tá dược ảnh hưởng tới tất cả các mặt khác nhau của thành phẩm cuối cùng bao gồm: khả năng sản xuất, độ ổn định, đồng đều về khối lượng, cảm quan, hấp thu và sinh khả dụng,…

Tá dược tăng độ hòa tan 

á dược thường được sử dụng trong các dạng bào chế với số lượng lớn hơn hoạt chất nhiều lần, có thể chiếm tới khoảng 90% khối lượng hoặc thể tích của dạng bào chế. Ước tính có khoảng 40% thuốc kê đơn hiện có có đặc tính hòa tan trong nước tương đối kém. Hơn nữa, khoảng 90% các hợp chất điều trị mới, đang trong giai đoạn phát triển cũng được báo cáo là có độ hòa tan trong nước kém. Đối với những loại thuốc này, cần có các tá dược chức năng để hỗ trợ khắc phục các đặc tính lý hóa kém của chúng.

Độ hòa tan trong nước và tính thấm màng được xác định là hai yếu tố chính ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc theo Hệ thống Phân loại Dược học Sinh học (BCS). Như đã trình bày, nhiều loại hoạt chất mới đầy hứa hẹn có độ hòa tan kém, và một số cũng có tính thấm màng kém. Nhìn chung, những hoạt chất có độ hòa tan kém hơn 0.1 mg/ mL sẽ có sinh khả dụng bị hạn chế và bị chi phối bỏi tốc độ hòa tan. Do đó tốc độ hòa tan sẽ là một yếu tố quan trong đặc biệt trong việc tăng sinh khả dụng của các thuốc loại II và loại IV theo phân loại BCS. Để cải thiện đặc tính hòa tan của những thuốc này, các phương pháp hóa lý đã được sử dụng như tạo prodrugs, tạo muối, đồng kết tinh, micron hóa,… Các phương pháp bào chế đã được nghiên cứu cho mục đích này có ép đùn/tạo hạt nóng chảy, tạo thành hệ phân tán rắn và tạo thành phức bao (inclusion complex). Các tá dược như chất hoạt động bề mặt, polymer, tá dược siêu rã và tá dược độn đa năng cũng đã được đưa vào công thức.
Các tá dược được sử dụng trong dạng bào chế rắn đường uống để cải thiện độ hòa tan
Tá dược hình thành phức bao với phân tử hoạt chất
Một trong những phức chất dược sử dụng phổ biến nhất trong ngành công nghiệp dược là phức tạo thành giữa dược chất và các cyclodextrin (CD). Có 3 loại CD là alpha, beta và gamma chứa lần lượt 6, 7, 8 monomer glucose. Ứng dụng phổ biến nhất của các CD này là tạo thành phức bao nhằm tăng độ hòa tan của các dược chất. Ngoài ra những phức bao này cũng có thể được ứng dụng để cải thiện độ ổn định, giảm tác dụng phục và cải thiện các đặc tính cảm quan như mùi và vị của hoạt chất.
α-CD thường được dùng trong thuốc tiêm tuy nhiên nó có khoang tương đối nhỏ do đó khả năng tạo phức bao tương đối hạn chế, chủ yếu áp dụng cho các chất có kích thước nhỏ. Ngược lại γ-CD có khoang lớn và được sử dụng để tạo phức với các phân tử lớn hơn. Nó cũng có độc tính thấp và khả năng tan trong nước tốt hơn.
β-CD là CD được sử dụng phổ biến nhất, mặc dù nó ít hòa tan nhất. Nó là loại CD rẻ nhất và có thể tạo thành các phức bao phân tử của một số hoạt chất được chú ý trong ngành dược. Tuy nhiên, β-CD gây độc cho thận và không được sử dụng trong công thức thuốc tiêm. β-CD chủ yếu được sử dụng cho viên nén và viên nang. Do đó, các dẫn xuất cyclodextrin hòa tan hơn và ít độc hơn đã được phát triển, như hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) và sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD).
Tá dược rã
Các dạng bào chế dùng qua đường uống dù cơ chế giải phóng hoạt chất như thế nào đều phải trải qua quá trình rã. Việc thêm tá dược rã vào các dạng bào chế rắn đường uống giúp thúc đẩy quá trình hòa tan nhanh hơn và nhiều hơn, do đó tá dược rã là một thành phần thiết yếu trong các công thức như vậy.
Các tá dược rã phân chia các dạng bào chế thành những phần nhỏ hơn qua nhiều cơ chế như trương nở, mao dẫn, biến dạng dẻo, lực đẩy hạt, sinh nhiệt, sinh khí,… Có nhiều tá dược rã khác nhau, thông dụng có: tinh bột và dẫn chất, cellulose và dẫn chất, các muối vô cơ, các loại đường,… (xem thêm bài viết tá dược rã và tá dược siêu rã)
Tá dược điều chỉnh pH
Độ pH của tiểu vùng đệm xung quanh bề mặt hạt dược chất có tầm quan trọng đặc biệt đối với việc hòa tan các thuốc có tính acid và base yếu. Có thể cải thiện tốc độ hòa tan của thuốc có tính acid và base yếu bằng cách đưa các tá dược điều chỉnh pH vào công thức, làm thay đổi pH của tiểu vùng đệm xung quanh dược chất. Thuốc có tính kiềm sẽ dễ dàng hòa tan hơn trong môi trường acid và ngược lại, thuốc có tính acid sẽ dễ dàng hòa tan hơn trong môi trường kiềm.

Trong một nghiên cứu đánh giá tác động của NaHCO3 và CaCO3 lên dược động học của paracetamol sau khi dùng đường uống cho người, cho thấy rằng việc đưa NaHCO3 (630 mg) vào viên nén dẫn đến sự hấp thu nhanh hơn. Trong một nghiên cứu khác, sự kết hợp giữa Na2CO3 và poloxamer 407 với aceclofenac (một loại thuốc có tính axit yếu, hòa tan trong nước kém) dẫn đến sự gia tăng tốc độ hòa tan in vitro của thuốc. Sự gia tăng tốc độ hòa tan được cho là do sự kết hợp của ba cơ chế, đó là điều chỉnh pH môi trường vi mô, thay đổi độ kết tinh của thuốc và cung cấp môi trường hình thành nhũ tương nano thuận lợi hơn.

Hệ phân tán rắn vô định hình
Hệ phân tán rắn là thuật ngữ mô tả sự phân tán của một hoặc nhiều hoạt chất trong chất nền mang (carrier matrix material). Chất nền mang thường là polymer trong phần lớn trường hợp như: PVP, HPMC, HPMCP, CMC, chitosan, sodium alginate, sodium starch glycolate. Hệ phân tán rắn có sẵn thế năng để hỗ trợ dược chất phóng thích tối đa. Khi đến một khu vực cụ thể trong đường tiêu hóa, nơi thuận lợi cho việc hòa tan và hấp thu thuốc do một số đặc tính môi trường thuận lợi, nồng độ thuốc tối đa sẽ được giải phóng khỏi hệ phân tán rắn. Đây được xem như một trong những phương án hiệu quả nhất để tăng cường đặc tính hòa tan trong nước của các dược chất. Hệ phân tán rắn có thể được điều chế bằng các phương pháp như sấy phun, sấy thăng hoa, đồng kết tủa, phương pháp nung chảy, ép đùn nóng chảy và kết tủa chất lỏng siêu tới hạn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hệ phân tán rắn dạng vô định hình của một hoạt chất làm tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của nó so với dạng kết tinh. Nguyên nhân được cho là các hạt thuốc vô định hình có năng lượng tự do Gibbs cao hơn so với dạng tinh thể, làm tăng khả năng hòa tan của thuốc.

Chất diện hoạt
Không phải tất cả các dược chất đều có khả năng thấm ướt tốt trong nước và cần có các tá dược để tăng cường khả năng thấm ướt của chúng. Chất diện hoạt trong các công thức đường uống sẽ có vai trò làm giảm sức căng bề mặt giữa môi trường hòa tan và dược chất, giúp dược chất thấm ướt và hòa tan hiệu quả hơn. Trên nồng độ micelle tới hạn (CMC), các chất diện hoạt có thể hình thành micelle làm tăng khả năng hòa tan của hoạt chất bằng cách bao phủ các hoạt chất vào lõi thân dầu của micelle. Các chất diện hoạt thường được sử dụng trong công thức đường uống là sodium lauryl sulfate (SLS), poloxamer và D-α-tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS).

Một nghiên cứu đã chứng minh việc thêm SLS 5% w/v đã làm tăng đáng kể tốc độ hòa tan của celecoxib và trong vòng 20 phút đầu tiên của thử nghiệm hòa tan, quá trình hòa tan xảy ra nhanh hơn ba lần. SLS cũng cho thấy khả năng làm tăng độ tan của nhiều loại thuốc như tramadol hydrochloride, methocarbamol, diazepam, alprazolam, gabapentin, buspirone và acetaminophen. Những nghiên cứu khác cũng chỉ ra các chất hoạt động bề mặt không ion (Tween 20, 40, 60 và 80) và các chất hoạt động bề mặt anion (natri dodecyl sulphate và natri lauryl ethoxy (3) sulphate) làm tăng đáng kể độ hòa tan in vitro của ibuprofen, TPGS làm tăng đáng kể độ hòa tan và sinh khả dụng của paclitaxel.

Hệ đưa thuốc tự nhũ hóa Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS)
SEDDS là một hệ thống đưa thuốc dựa trên hệ thống đưa thuốc có lipid nền, được nhũ hóa trong đường tiêu hóa, nó có thể chia thành 3 nhóm về kích thước giọt nhũ tương sau khi hình thành nhũ tương trong đường tiêu hóa. SEDDS là hệ đưa thuốc tự nhũ hóa có kích thước giọt >300 nm trong khi đó SMEDDS (self-micoremulsifying drug delivery system) có kích thước giọt  <250 nm và SNEDDS (self-nanoemulsifying drug delivery system) có kích thước giọt <100 nm.

SEDDS được phát triển đặc biệt để cải thiện khả năng hòa tan chậm và hấp thu kém qua đường uống của các thuốc đại phân tử kỵ nước và ưa nước. SEDDS bao gồm hỗn hợp đẳng hướng của lipid/dầu, chất hoạt động bề mặt, chất đồng hoạt động bề mặt và đồng dung môi. Trong hầu hết các công thức, chất hoạt động bề mặt hòa tan trong nước trong khi chất đồng hoạt động bề mặt hòa tan trong lipid.

SEDDS thường được dùng bằng đường uống dưới dạng viên nang gelatine mềm hoặc dạng viên nén. Sau khi đi vào đường tiêu hóa, ngay khi có tác động nhẹ lên dạng bào chế, hiệu ứng tự nhũ hóa sẽ bắt đầu diễn ra bên trong đường tiêu hóa. Công thức của SEDDS là một lĩnh vực tương đối mới và vẫn còn những vấn đề chưa được giải quyết liên quan đến phương pháp sản xuất và sự kết hợp tối ưu của các tá dược. Do đó, nghiên cứu hiện đang được tiến hành đối với S-SEDDS (solid self-emulsifying drug delivery system) để thiết kế một dạng bào chế đường uống ổn định về mặt hóa lý và khả thi hơn.

THÔNG TIN VỀ CÔNG TY CUNG CẤP
Có nhiều phương pháp tiếp cận khác nhau để cải thiện độ hòa tan của những dược chất kém tán trong các dạng bào chế rắn đường uống. Trong xây dựng công thức bào chế có thể kết hợp các tá dược như CD, tá dược rã, tá dược điều chỉnh pH, polymer, chất diện hoạt, nhũ tương,… vào dạng bào chế để đạt được mục đích này. Việc tăng độ hòa tan của dược chất có thể giúp tăng sinh khả dụng, đảm bảo tương đương sinh học hoặc có thể giảm được liều dùng và số lần dùng, mang lại lợi ích lớn về mặt tuân thủ điều trị và kinh tế.
Là một trong những công ty hàng đầu trong lĩnh vực cung cấp nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm tại Việt Nam, Hoá Dược Việt (VPHARCHEM) cam kết vững chắc về chất lượng sản phẩm và phong cách làm việc chuyên nghiệp. 
Chúng tôi tự hào là đối tác đáng tin cậy của nhiều doanh nghiệp dược phẩm uy tín trong và ngoài nước với hơn 10 năm kinh nghiệm và đội ngũ nhân viên có trình độ cao.
Nếu bạn cần thông tin về COA của các tá dược cải thiện độ hòa tan. Hãy liên hệ với chúng tôi theo thông tin bên dưới, để được phục vụ một cách tốt nhất.

Để biết thêm chi tiết hoặc để đặt hàng, vui lòng liên hệ:
Hoá Dược Việt (VPHARCHEM)
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0906917175
Email: info@vpharchem.com
           charles.dang@vpharchem.com
Website: hoaduocviet.vn  HOÁ DƯỢC VIỆT (VPHARCHEM)
Chúng tôi cam kết mang đến sự hỗ trợ toàn diện và thông tin chi tiết để đảm bảo sản phẩm của bạn được sản xuất với chất lượng tốt nhất