Tạp chất chuẩn

1. TÍNH NGUY HẠI CỦA TẠP CHẤT TRONG DƯỢC PHẨM

& CÁC PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT RỦI RO

 

1. 1. Nguồn gốc

Tạp chất là những chất không mong muốn tồn tại trong nguyên liệu và thành phẩm. Thông thường tạp chất tồn tại ở lượng rất nhỏ nhưng cũng có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, tác động không nhỏ đến hiệu quả điều trị, làm thay đổi hiệu quả lâm sàng và đặc tính an toàn của thuốc hoặc gây ra các tác dụng không mong muốn. Nguồn gốc và nguyên nhân hình thành tạp chất tương đối đa dạng, thường nằm trong số các trường hợp chính sau:

- Tạp chất có nguồn gốc từ quá trình sản xuất: những tạp chất này có thể được sinh ra từ quá trình tổng hợp, chiết xuất các nguyên liệu, chúng có thể là chất xúc tác còn sót lại, sản phẩm của bước tổng hợp trước, sản phẩm phụ của phản ứng tổng hợp, dung môi tồn dư,…

- Tạp chất có nguồn gốc từ nguyên liệu ban đầu: những tạp chất này đã hiện diện sẵn trong nguyên liệu ban đầu, ví dụ kim loại nặng, các thành phần phụ trong dược liệu như polyphenol, alkaloid, hoặc cũng có thể các tạp chất này chính là các nguyên liệu ban đầu không trải qua quá trình tổng hợp,… trong quá trình tổng hợp và tinh khiết hóa không loại được những tạp chất này đi mà nó vẫn tồn tại ảnh hưởng tới chất lượng cuối cùng của thành phẩm.

- Tạp chất sinh ra do ảnh hưởng của môi trường: các tạp chất này được hình thành trong quá trình bảo quản, vận chuyển và sử dụng nguyên liệu hoặc thành phẩm cuối cùng, chúng có thể hình thành do hiện tượng phân hủy hoạt chất dưới tác động của môi trường, do bị nhiễm vi sinh vật, kim loại,…

 

1. 2. Phân loại
      1. Tạp chất hữu cơ

Tạp chất hữu cơ rất tiềm ẩn và dễ phát sinh nhất trong quá trình tổng hợp hoặc bảo quản dược chất. Trong quá trình tổng hợp, có sự tham gia của nhiều phản ứng hóa học khác nhau và các tạp chất liên quan đến nguyên liệu thô cũng có thể góp phần tạo nên thành phần tạp chất của dược chất. Chúng có thể là các hợp chất đã biết, chưa biết, dễ bay hơi hoặc không bay hơi từ các nguồn nguyên liệu thô, chất trung gian nếu không được loại bỏ hoàn toàn qua quá trình tổng hợp nhiều bước. Đôi khi sự phân hủy của sản phẩm cuối cùng dẫn đến sự hình thành tạp chất trong quá trình sản xuất thuốc với số lượng lớn và những sản phẩm phân hủy này có thể phát sinh từ quá trình bảo quản, tổng hợp và bào chế thành phẩm thuốc.

Hiện nay, tạp chất gây độc gen cũng nhận được sự quan tâm đáng kể từ các cơ quan quản lý và nhà sản xuất dược phẩm. Tạp chất gây độc gen bao gồm các chất có khả năng gây tổn hại trực tiếp đến DNA, gây đột biến hoặc gây ưng thư. Các tạp chất gây độc gen tiềm tàng được tạo ra trong quá trình sản xuất và bảo quản thuốc, hiện diện ở mức độ vết. Theo hướng dẫn của FDA và EMA, các tạp chất gây độc gen tiềm ẩn phải được kiểm soát ở mức thấp hơn nhiều so với các tạp chất thông thường.

1. 1. 2. Tạp vô cơ (nguyên tố)

Tạp chất nguyên tố có thể phát sinh từ hoạt chất dược phẩm, nguyên liệu thô, phụ gia tổng hợp, tá dược, chất xúc tác và quy trình sản xuất, thiết bị được sử dụng trong quá trình sản xuất. Các cơ quan quản lý yêu cầu các nhà sản xuất thuốc thực hiện đánh giá rủi ro vì tạp chất nguyên tố gây nguy hiểm cho sức khỏe bệnh nhân, do tác dụng độc tính nên nồng độ nên chúng phải được kiểm soát trong giới hạn chấp nhận. Các nhà sản xuất cũng phải đánh giá các nguồn ô nhiễm tiềm ẩn từ bao bì, vật chứa và hệ thống vận chuyển thuốc. Nồng độ của 4 tạp chất nguyên tố độc hại nhất: As, Cd, Hg và Pb phải được kiểm tra và định lượng trong tất cả các sản phẩm thuốc. Ngoài nguyên liệu thô, các nguồn tạp chất vô cơ tiềm năng khác bao gồm thuốc thử trong quá trình sản xuất như phối tử, chất xúc tác (ví dụ: các nguyên tố nhóm bạch kim (PGE)), kim loại có nguồn gốc từ các giai đoạn sản xuất khác (ví dụ: nước xử lý và thép không gỉ, bình phản ứng), muội than và các nguyên tố có nguồn gốc từ vật liệu được sử dụng trong quá trình lọc…

ICH đã phân loại các tạp chất nguyên tố khác nhau thành 4 nhóm để thuận lợi cho việc đưa ra quyết định trong quá trình đánh giá rủi ro.

Phân loại theo ICH	Nguyên tố	Chi tiết
Nhóm 1	Arsenic (As) Cadmium (Cd) Chì (Pb) Thủy ngân (Hg)	Độc hại đáng kể đối với con người Hạn chế hoặc không sử dụng trong sản xuất dược phẩm Yêu cầu đánh giá trong quá trình đánh giá rủi ro trên tất cả các nguồn tiềm năng của quy trình sản xuất và đường dùng
Nhóm 2A	Cobalt (Co) Nickel (Ni) Vanadium (V)	Được coi là chất độc phụ thuộc vào con người Khả năng xảy ra tương đối cao trong thành phẩm thuốc Cần phải đánh giá rủi ro đối với tất cả các nguồn tiềm năng của quá trình sản xuất và lộ trình quản lý
Nhóm 2B	Silver (Ag) Gold (Au) Iridium (Ir) Osmium (Os) Palladium (Pd) Platinum (Pt) Rhodium (Rh) Ruthenium (Ru) Selenium (Se) Thallium (Tl)	Được coi là chất độc phụ thuộc vào con người Giảm khả năng xảy ra trong thành phẩm thuốc Cần phải đánh giá rủi ro nếu được thêm vào sản phẩm thuốc có chủ đích, nếu không thì cần bị loại trừ
Nhóm 3	Barium (Ba) Chromium (Cr) Copper (Cu) Lithium (Li) Molybdenum (Mo) Antimony (Sb) Tin (Sn)	Độc tính tương đối thấp khi dùng đường uống Có thể yêu cầu đánh giá rủi ro nếu áp dụng qua đường hô hấp hoặc đường tiêm
Nhóm các nguyên tố khác	Aluminum (Al) Boron (B) Calcium (Ca) Iron (Fe) Potassium (K) Magnesium (Mg) Manganese (Mn) Sodium (Na) Tungsten (W) Zinc (Zn)	Giới hạn phơi nhiễm hàng ngày cho phép (PDE) vẫn chưa được thiết lập do độc tính thấp Nếu có trong sản phẩm thuốc, có thể áp dụng theo hướng dẫn của khu vực

1. 1. 3. Dung môi tồn dư

Dung môi tồn dư là các hóa chất hữu cơ dễ bay hơi được sử dụng trong quá trình sản xuất hoặc được tạo ra trong quá trình sản xuất thuốc. Một số dung môi hữu cơ được sử dụng trong quá trình tổng hợp dược phẩm được biết là có đặc tính độc hại hoặc nguy hiểm cho môi trường và việc loại bỏ hoàn toàn có thể rất khó khăn. Bước tinh chế cuối cùng trong hầu hết các quy trình sản xuất dược phẩm bao gồm bước kết tinh có thể dẫn đến sự đọng lại của dung môi và hoạt động như tạp chất còn sót lại hoặc gây ra phân hủy thuốc.

Theo hướng dẫn của ICH (Hướng dẫn Q3C), các dung môi tồn dư được phân làm 3 nhóm, tùy thuộc khả năng gây độc đối với sức khỏe con người:

Nhóm 1: Các dung môi phải tránh sử dụng. Các chất gây ung thư cho người hay có khả năng gây ung thư cho người rõ rệt. Các chất gây hiểm họa môi trường.

Bảng 1. Giới hạn ICH đối với dung môi loại 1 trong dược phẩm

Dung môi	Nồng độ giới hạn (ppm)	Nguy cơ
Benzene	2	Tác nhân gây ung thư (Carcinogen)
Carbon tetrachloride	5	Độc hại và hiểm họa môi trường
1,2-Dichloroethane	8	Độc hại
1,1,1-Trichloroethane	1500	Hiểm họa môi trường

Nhóm 2: Các dung môi phải hạn chế sử dụng. Các chất gây ung thư trên động vật, không độc cho gen hoặc các tác nhân có thể gây độc không hồi phục như độc tính trên thần kinh hoặc gây quái thai. Các dung môi nghi có độc tính quan trọng, nhưng hồi phục được.

Bảng 2. Giới hạn ICH đối với một số các dung môi hữu cơ phổ biến được tìm thấy dưới dạng tạp chất dễ bay hơi

Dung môi	Nồng độ giới hạn (ppm)	Liều phơi nhiễm được phép mỗi ngày PDE (mg/ ngày)
Acetonitrile	410	4.1
Chloroform	60	0.6
1,4-Dioxane	380	3.8
Pyridine	200	2.0
Methanol	3000	30.0

Nhóm 3: Dung môi có tiềm năng độc tính thấp và được coi là ít độc hại hơn và ít nguy cơ hơn đối với sức khỏe con người. Các dung môi Nhóm 3 có liều phơi nhiễm được phép mỗi ngày (PDK) từ 50 mg. Ví dụ axit axetic, axeton, isopropyl, butanol, etanol và etyl axetat… phải được giới hạn theo tiêu chuẩn GMP hoặc các yêu cầu dựa trên chất lượng khác.

 

1. 3. Ảnh hưởng

Các tạp chất trong nguyên liệu dược có thể vô hại nhưng nhiều trường hợp chúng gây ra nhiều tác động không mong muốn, thậm chí là gây nguy hại cho sức khỏe con người. Một số ảnh hưởng của tạp chất được biết như:

- Làm mất ổn định nguyên liệu: các tạp chất có thể làm thay đổi tính chất lý hóa của nguyên liệu trong quá trình bảo quản và sử dụng, ví dụ: các acid tạp còn sót lại từ quá trình sản xuất có thể gây ra thủy phân thêm dextrin, dẫn đến việc dung dịch loãng dần; các tạp chất peroxid trong polymer, như PVA, PEG, làm các polymer này bị tự oxy hóa,…

- Tương kỵ với các thành phần khác trong công thức bào chế: các tạp chất trong nguyên liệu đôi khi không gây ảnh hưởng tới bản thân nguyên liệu đó, tuy nhiên khi nhiều nguyên liệu kết hợp lại với nhau tạo thành một dạng bào chế, các tạp chất này gây tương kỵ và ảnh hưởng tới công thức thuốc. Ví dụ: tạp sắt trong glycerin có khả năng gây đổi màu các hoạt chất như phenol, salicylate và tannin.

- Gây tác dụng phụ không mong muốn: nhiều tạp chất có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn khi sử dụng hoặc làm tăng nguy cơ dị ứng (ví dụ: các tạp tự nhiên trong sáp ong), một số tạp có thể được đặt ra giới hạn tiêu thụ hàng ngày chấp nhận được (ví dụ: diketopiperazine (một tạp có trong aspartam)). Tuy nhiên hầu hết các tạp gây tác dụng phụ không mong muốn đều bị xem là nguy hại và phải kiểm soát ngặt nghèo (ví dụ: nitrosamin).

 

1. 4. Kiểm soát

Ngày nay, do nhiều tiến bộ của khoa học, việc kiểm nghiệm và kiểm soát tạp chất trong nguyên liệu dược, mặc dù xuất hiện ở dạng vết, đã trở nên dễ dàng hơn. Tuy nhiên, vẫn đòi hỏi phải áp dụng các phương pháp hiện đại và tiêu chuẩn nghiêm ngặt nhất. Một số biện pháp để kiểm nghiệm và kiểm soát tạp chất trong nguyên liệu và thành phẩm gồm:

- Kiểm nghiệm và thiết lập giới hạn cho phép tạp chất trong nguyên liệu và thành phẩm, có thể sử dụng các phương pháp sắc ký, phổ học,…

- Áp dụng các nguyên tắc sản xuất GMP, ISO,… nguyên tắc bảo quản và phân phối GSP, GDP.

- Sử dụng nguồn nguyên liệu ban đầu có chất lượng cao.

Ngoài ra, các nhà sản xuất cũng cần thường xuyên thực hiện các nghiên cứu, đánh giá để đánh giá rủi ro và ảnh hưởng của tạp chất trong nguyên liệu và thành phẩm.

Là một trong những công ty hàng đầu trong lĩnh vực cung cấp nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm tại Việt Nam, Hoá Dược Việt (VPHARCHEM) cam kết vững chắc về chất lượng sản phẩm và phong cách làm việc chuyên nghiệp.

Chúng tôi tự hào là đối tác đáng tin cậy của nhiều doanh nghiệp dược phẩm uy tín trong và ngoài nước với hơn 10 năm kinh nghiệm và đội ngũ nhân viên có trình độ cao.

Nếu bạn cần thông tin về COA, MOA của các nguyên liệu dược và tạp chất chuẩn. Hãy liên hệ với chúng tôi theo thông tin bên dưới, để được phục vụ một cách tốt nhất.

Để biết thêm chi tiết hoặc để đặt hàng, vui lòng liên hệ:
Hoá Dược Việt (VPHARCHEM)
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0906917175
Email: info@vpharchem.com
           charles.dang@vpharchem.com
Website: hoaduocviet.vn  HOÁ DƯỢC VIỆT (VPHARCHEM)
Chúng tôi cam kết mang đến sự hỗ trợ toàn diện và thông tin chi tiết để đảm bảo sản phẩm của bạn được sản xuất với chất lượng tốt nhất.