Tạp chất trong Dược phẩm - Diethylene glycol và ethylene glycol trong các sản phẩm đường uống

Tạp chất trong Dược phẩm - Diethylene glycol và ethylene glycol trong các sản phẩm đường uống
Tạp chất trong thuốc là những chất không mong muốn tồn tại trong nguyên liệu và thành phẩm. Thông thường tạp chất tồn tại ở lượng rất nhỏ nhưng cũng có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, tác động không nhỏ đến hiệu quả điều trị, làm thay đổi hiệu quả lâm sàng và đặc tính an toàn của thuốc hoặc gây ra các tác dụng không mong muốn. Trong giai đoạn gần đây, các tạp diethylene glycol và ethylene glycol xuất hiện trong nhiều chế phẩm đường uống gây ra nguy cơ nguy hại lớn. Điều này đã thúc đẩy cho cộng đồng RD và các cơ quan quản lý vào cuộc quyết liệt để tìm cách hạn chế những rủi ro cho người tiêu dùng.

Tạp Chất Trong Dược Phẩm

Hướng dẫn của FDA
FDA đã và liên tục nhận được nhiều báo cáo về các trường hợp ngộ độc và tử vong ở người tiêu dùng sử dụng các sản phẩm thuốc ở dạng lỏng (như thuốc ho, dị ứng, giảm đau, chống nôn) được sản xuất bằng các nguyên liệu bị nhiễm diethylene glycol và ethylene glycol, gần đây nhất là vào đầu năm 2023. Tháng 5/2023, FDA đã công bố một hướng dẫn về kiểm soát diethylene glycol và ethylene glycol trong các nguyên liệu dễ bị nhiễm những tạp chất này như glycerin, propylene glycol, mannitol, hydrogenated starch hydrolysate, sorbitol. Solution,… Hướng dẫn này phối hợp với hệ thống cGMP được FDA kỳ vọng sẽ giúp các nhà sản xuất, đóng gói, phân phối ngăn ngừa được những trường hợp ngộ độc tiếp theo cho người tiêu dùng.
Cơ sở của hướng dẫn
Năm 1937 một đợt ngộ độc diethylene glycol lớn xảy ra ở Mỹ, nguyên nhân là do uống elixir sulfanilamide có chứa diethylene glycol làm dung môi. Vụ ngộ độc có tổng cộng 107 người chết, trong đó có nhiều trẻ em. Sự kiện này đã dẫn đến việc ban hành đạo luật FD&C Act tại Mỹ, trong đó có điều yêu cầu thuốc phải được chứng minh là an toàn trước khi đưa ra thị trường. Vào cuối năm 1995 và đầu năm 1996, nhiều trẻ em phải nhập viện ở Port-au-Prince, Haiti vì suy thận đột ngột, dẫn đến ít nhất 80 trường hợp tử vong.

Một cuộc điều tra của các cơ quan y tế Haiti, CDC và FDA đã phát hiện ra nguyên nhân là do glycerin bị nhiễm diethylene glycol trong siro acetaminophen sản xuất tại Haiti. Từ năm 1990 đến năm 1998, các vụ ngộ độc diethylene glycol tương tự đã xảy ra ở Argentina, Bangladesh, Ấn Độ và Nigeria, dẫn đến cái chết của hàng trăm trẻ em. Vào tháng 10 năm 2006, một đợt ngộ độc diethylene glycol lớn khác xảy ra ở Panama, dẫn đến nhiều trường hợp ngộ độc và tử vong. Các trường hợp ngộ độc này có những điểm tương đồng sau:
- Các nhà sản xuất thuốc thành phẩm không kiểm tra đầy đủ các chỉ tiêu của glycerin bị lẫn tạp mà chỉ dựa vào COA được nhà cung cấp glycerin cung cấp.
- Quá trình sản xuất hoặc lịch sử phân phối của glycerin bị nhiễm tạp không được biết rõ.

Trong năm 2022 và 2023, nhiều quốc gia đã báo cáo các sự cố liên quan đến các sản phẩm thuốc dạng uống dạng lỏng, chủ yếu dành cho trẻ em, bị nhiễm hoặc nghi ngờ nhiễm diethylene glycol và ethylene glycol với nồng độ cao. Các trường hợp ngộ độc, xảy ra trên ít nhất bảy quốc gia khác nhau, đã liên quan đến hơn 300 trường hợp tử vong - hầu hết là trẻ em dưới 5 tuổi. Vào tháng 10 năm 2022, như một phần của cuộc điều tra về các trường hợp này, các cơ quan y tế Indonesia đã xác định sự hiện diện của diethylene glycol và ethylene glycol trong tá dược propylene glycol được sử dụng trong sản xuất các sản phẩm thuốc dạng uống.

Những đợt ngộ độc năm 2022 giống với những đợt ngộ độc trước đó, vì các nhà sản xuất thành phẩm thuốc uống dạng lỏng dựa vào COA do các nhà cung cấp cung cấp, trong đó quá trình sản xuất và phân phối các sản phẩm có nguy cơ cao bị nhiễm tạp không thể biết được từ COA. Kết quả của vấn đề này là các tá dược bị nhiễm diethylene glycol và ethylene glycol, chẳng hạn như propylene glycol, đã thâm nhập vào chuỗi cung ứng nguyên liệu dược.
Khuyến nghị để đảm bảo chất lượng và an toàn của thuốc
Bên cạnh viện dẫn những quy định trong Đạo luật FD&C Act, cGMP, USP như kiểm tra, kiểm nghiệm nguyên liệu đầu vào, giám sát, đảm bảo chất lượng quá trình sản xuất, giới hạn an toàn đối với diethylene glycol và ethylene glycol trong các chuyên luận,… hướng dẫn này của FDA còn đưa ra những kiến nghị sau để ngăn chặn việc sử dụng các nguyên liệu nhiễm tạp diethylene glycol và ethylene glycol:
1. Kiểm nghiệm cho từng lô nguyên liệu, bao gồm kiểm tra giới hạn diethylene glycol và ethylene glycol.
2. Đối với các nguyên liệu có nguy cơ nhiễm diethylene glycol và ethylene glycol cao mà chưa có chỉ tiêu giới hạn diethylene glycol và ethylene glycol, nhà sản xuất chủ động sử dụng một phương pháp phù hợp để kiểm nghiệm giới hạn diethylene glycol và ethylene glycol. FDA khuyến nghị rằng mọi thử nghiệm nhằm phát hiện và định lượng diethylene glycol và ethylene glycol nên sử dụng giới hạn an toàn cho diethylene glycol và ethylene glycol là NMT 0,10%.
3. Đảm bảo kiến thức về chuỗi cung ứng của nguyên liệu có nguy cơ nhiễm cao.
4. Nhân viên sản xuất phải nhận thức được tầm quan trọng của việc kiểm tra nhiễm tạp diethylene glycol và ethylene glycol đúng cách.
5. COA phải cung cấp chính xác và đầy đủ các thông tin.
6. Các hiệu thuốc pha chế sản phẩm phải đáp ứng đạo luật FD&C Act, có biện pháp đảm bảo nếu sử dụng những nguyên liệu có nguy cơ nhiễm diethylene glycol và ethylene glycol cao.
EPC cập nhật chuyên luận propylene glycol
Vào ngày 21, 22 tháng 11 năm 2023, Ủy ban Dược điển châu Âu (EPC) đã thông qua phiên bản sửa đổi của chuyên luận Propylene Glycol (0430) tại phiên họp lần thứ 177. Sự sửa đổi này được thực hiện nhằm ứng phó với rủi ro cho sức khỏe cộng đồng do phát hiện thấy việc nhiễm ethylene glycol và diethylene glycol trong một số sản phẩm thuốc ở các nước châu Phi và châu Á (cảnh báo số N⁰6-7/2022, N⁰1/2023 và N⁰4-6/2023 của WHO) và các trường hợp propylene glycol bị pha trộn với ethylene glycol dẫn đến hơn 190 trường hợp tử vong tại Indonesia được xác nhận. EPC thực hiện việc sửa đổi chuyên luận nhằm thêm vào các chỉ tiêu cho diethylene glycol và ethylene glycol.

Do cần phải hành động nhanh chóng trước vấn đề sức khỏe này, EPC đã quyết định đăng tải bản mô tả trên trang web của EDQM để thông báo trước cho công chúng về sự thay đổi sắp tới, đặc biệt là những phương pháp phân tích tương ứng. Chuyên luận sẽ được xuất bản chính thức trong Ph. Eur. Supplement 11.6 vào tháng 7 năm 2024 và có hiệu lực từ ngày 01/01/2025.

Điểm mới chuyên luận này là thay đổi giới hạn cho ethylene glycol thành 620 ppm để phù hợp với yêu cầu được mô tả trong Chương 5.4. Residual solvents và Hướng dẫn ICH Q3C. Ngoài ra, bổ sung thêm tiêu chí tính phù hợp hệ thống về hệ số đối xứng cho các đỉnh ethylene glycol và diethylene glycol và một số thay đổi khác cũng đã được thực hiện đối với phương pháp chuẩn bị các dung dịch kiểm nghiệm. Ngoài ra chuyên luận cũng cập nhật thêm việc định tính bằng phổ IR và một quy trình được hiện đại hóa cho kiểm tra độ acid.

Propylene glycol nằm trong chương trình hài hòa hóa quốc tế của Pharmacopoeial Discussion Group (PDG) và EP cũng cam kết sẽ tiến hành hài hòa hóa chuyên luận này. Chuyên luận được dự kiến sẽ tái xuất bản để lấy ý kiến công khai ngay khi có phương pháp kiểm nghiệm được hài hòa hóa.
THÔNG TIN VỀ CÔNG TY CUNG CẤP
Là một trong những công ty hàng đầu trong lĩnh vực cung cấp nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm tại Việt Nam, Hoá Dược Việt (VPHARCHEM) cam kết vững chắc về chất lượng sản phẩm và phong cách làm việc chuyên nghiệp. 
Chúng tôi tự hào là đối tác đáng tin cậy của nhiều doanh nghiệp dược phẩm uy tín trong và ngoài nước với hơn 10 năm kinh nghiệm và đội ngũ nhân viên có trình độ cao.
Nếu bạn cần thông tin về COA, MOA của các nguyên liệu dược và tạp chất chuẩn. Hãy liên hệ với chúng tôi theo thông tin bên dưới, để được phục vụ một cách tốt nhất.

Hoá Dược Việt (VPHARCHEM)
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0906917175
Email: info@vpharchem.com
           charles.dang@vpharchem.com
Website: hoaduocviet.vn  HOÁ DƯỢC VIỆT (VPHARCHEM)
Chúng tôi cam kết mang đến sự hỗ trợ toàn diện và thông tin chi tiết để đảm bảo sản phẩm của bạn được sản xuất với chất lượng tốt nhất.