Tá dược che đắng (taste masker)

1. Tá dược che đắng hoạt chất bằng nhựa trao đổi ion
1.1. Tại sao cần tá dược che đắng hoạt chất? (taste masker)
Ngày nay phần lớn các thuốc mới được phát triển đều được thiết kế sao cho có thể được sử dụng bằng đường uống vì tính thuận tiện. Các chế phẩm dạng uống này được thiết kế tùy theo tính chất của dược chất, yêu cầu của dạng bào chế hoặc các mục đích sử dụng khác. Hiện nay các chế phẩm dạng uống phổ biến bao gồm: dung dịch, hỗn dịch, viên nén, viên nang, thuốc bột và thuốc cốm. Tuy nhiên, hầu hết hoạt chất hiện nay đều có vị đắng và khó chịu, mùi vị không mong muốn này là một trong những vấn đề ảnh hưởng tới sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và người già. Do đó việc xây dựng các sản phẩm che giấu mùi vị hiện đang là ưu tiên của các nhà bào chế. Nhiều phương pháp dựa trên các nguyên tắc khác nhau đã được nghiên cứu và ứng dụng tá dược che dấu mùi vị của thuốc như: bổ sung chất điều vị, bao che vị, tạo phức với cyclodextrin, sử dụng prodrugs,… Trong các phương pháp trên tạo phức với nhựa trao đổi ion (Ion exchange resin, IER) là phương pháp đơn giản, hiệu quả và đang được quan tâm nhiều để che giấu mùi vị của một số loại dược chất.

vai trò của tá dược che đắng (taste masker)

1.2. Cơ chế cảm thụ vị giác và các yêu cầu đối với một phương pháp che đắng (taste masker)
1.2.1. Cảm giác mùi vị

• Vị giác là khả năng đáp ứng lại các phân tử và ion hòa tan của các thụ thể trên lưỡi. Con người cảm nhận vị giác thông qua các tế bào thụ thể tập hợp lại thành một cơ quan có hình dáng như củ hành gọi là nụ vị giác. Mỗi nụ vị giác đều có một lỗ mở thông ra bề mặt lưỡi, cho phép các phân tử và ion đi vào miệng tiếp cận các tế bào thụ thể bên trong.
• Mỗi người có khoảng 10000 nụ vị giác, những nụ vị giác này đã xuất hiện trong bào thai vào tháng thứ 3. Một nụ vị giác có chứa từ 50-100 tế bào, mỗi tế bào thụ thể cảm nhận vị giác ở đỉnh của nó. Những tế bào này là các protein xuyên màng, liên kết với các phân tử và ion hòa tan tạo ra 5 cảm giác vị cơ bản là: mặn, chua, ngọt, đắng và umami.
• Thường có mối tương quan giữa cấu trúc hóa học của một hợp chất và hương vị của nó. Các muối có phân tử thấp thường có vị mặn, muối có phân tử cao thường có vị đắng, các hợp chất của nitơ như alkaloid thường đắng. Ngược lại các hợp chất hữu cơ có nhóm hydroxyl thường có vị ngọt, vị ngọt có xu hướng tăng nếu số nhóm hydroxyl tăng.

các vùng vị giác - tá dược che đắng (taste masker)

1.2.2. Các yêu cầu đối với một phương pháp che đắng (taste masker)
Che dấu mùi vị nói chung được định nghĩa là việc làm giảm bớt một mùi vị không mong muốn nào đó mà lẽ ra mùi vị đó sẽ tồn tại. Có nhiều phương pháp che đắng khác nhau nhưng nói chung các phương pháp này đều có đặc điểm là ngăn cản các dược chất tương tác với thụ thể vị giác. Một quy trình hoặc công thức che giấu mùi vị lý tưởng nên có những tính chất sau:

• Sử dụng ít thiết bị và công đoạn xử lý nhất. Chuẩn bị nhanh chóng và dễ dàng.
• Yêu cầu số lượng tá dược tối thiểu để có công thức tối ưu.
• Không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc.
• Yêu cầu tá dược tiết kiệm, sẵn có, an toàn.
• Chi phí sản xuất thấp nhất.
• Có thể thực hiện ở nhiệt độ phòng.

Các yếu tố nên được xem xét trong quá trình che dấu mùi vị bao gồm:

• Mức độ đắng của API.
• Dạng bào chế và liều sử dụng.
• Phân bố hình dáng và kích thức hạt của dược chất.
• Tính tan và ion hóa của dược chất.
• Độ rã và độ hòa tan cần thiết của dược phẩm.
• Sinh khả dụng của thuốc.

Các phương pháp che đắng (taste masker)

1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHE ĐẮNG HIỆN NAY
1.3.1. Sử dụng tá dược che đắng kiểu điều vị
Tá dược che đắng kiểu che vị (taste masker) là phương pháp phổ biến được sử dụng để che giấu mùi vị khó chịu của dược chất. Có nhiều nhóm chất điều vị khác nhau như: tự nhiên (steviol, cam thảo,…), nhân tạo (saccharin, aspartam,…), chứa năng lượng (sucrose, fructose,…), không chứa năng lượng (sucralose, neotame,…),… Ngoài ra công thức bào chế còn có thể được thêm vào các loại mùi hương phù hợp, mùi hương được thêm vào cần cân nhắc các yếu tố: phù hợp với mùi vị có sẵn của thuốc, sự phổ biến của mùi vị, nguy cơ dị ứng,…
1.3.2. Sử dụng prodrugs
Prodrugs là những tiền chất của thuốc đã được biến đổi về mặt hóa học. Khi vào bên trong cơ thể các prodrugs này được chuyển hóa và giải phóng hoạt chất có hoạt tính dược dụng. Sử dụng prodrugs là phương pháp làm giảm độ hòa tan của phân tử thuốc từ đó cải thiện được hương vị. Ngoài ra việc sử dụng prodrugs đôi khi còn nhằm mục đích tăng độ hấp thu hoặc giảm chuyển hóa qua gan lần đầu làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Phương pháp này không cần sử dụng thêm tá dược che đắng
1.3.3. Sử dụng hệ đa nhũ tương hoặc liposome
Phương pháp này hòa tan thuốc vào pha nước bên trong hệ nhũ tương nước/dầu/nước trong điều kiện thích hợp. Công thức được thiết kế để giải phóng thuốc qua phần dầu trong dịch tiêu hóa.
Một cách khác để che dấu mùi vị của hoạt chất là đưa chúng vào liposome. Ví dụ, chloroquine phosphate được che vị trong liposome phosphatidyl choline trong đệm HEPES (N-2-hydroxyetylpiperzine-N- 2- ethane sulfonic acid) ở pH 7.2. Với hệ đa nhũ tương hoặc liposome không cần sử dụng thêm tá dược che đắng (taste masker)
1.3.4. Bao vi nang
Bao vi nang là quá trình trong đó các hạt rất nhỏ chất rắn hoặc các giọt rất nhỏ chất lỏng được bao quanh hoặc phủ một lớp màng vật liệu polymer. Mặc dù kỹ thuật này chủ yếu được sử dụng để sản xuất dạng bào chế phóng thích kéo dài hoặc phóng thích trong ruột, nó cũng có nhiều ứng dụng trong việc che dấu mùi vị. Việc phủ hoạt chất bằng một màng polymer làm giảm khả năng hòa tan trong nước bọt và tạo một rào cản vật lý giữa thuốc và vị giác do đó có thể che dấu mùi vị.
Bao vi nang có thể được thực hiện bằng các kỹ thuật sau:
-    Air suspension coating
-    Coacervation - phase separation
-    Spray drying and spray congealing
-    Solvent evaporation
-    Multiorifice - centrifugal process
-    Pan coating
-    Interfacial polymerization
1.3.5. Tạo phức hệ bao thể (Inclusion complex)
Trong sự hình thành phức hệ bao thể, phân tử hoạt chất nằm gọn trong khoang của tác nhân tạo phức, hình thành phức ổn định. Tác nhân tạo phức có khả năng che đắng của thuốc bằng cách làm giảm độ hòa tan trong miệng hoặc giảm lượng phân tử thuốc tiếp xúc với vị giác do đó làm giảm cảm giác đắng khi uống. Lực Vander Waals là tác nhân chính trong hình thành các phức hệ bao thể. Beta-cyclodextrin là tác nhân tạo phức được sử dụng rộng rãi nhất trong phương pháp này. Cyclodextrin là một oligosaccharides mạch vòng, tạo thành từ 6 đến 12 đơn phân D-glucopyranose nối với nhau bằng liên kết C 1,4. Khả năng che vị đắng của cyclodextrin tăng dần theo thứ tự alpha, gamma và cuối cùng là beta cyclodextrin.
1.3.6. Các phương pháp khác
Hệ phân tán rắn, sử dụng chất mang hấp phụ, tạo gel, dùng chất ức chế/ tăng cường vị giác (ví dụ: thuốc tê),…
1.4. Tá dược che đắng với nhựa trao đổi ion (ion exchange resin, ier)
1.4.1. Bản chất của IER
Nhựa trao đổi ion (IER) là các polymer cao phân tử không hòa tan (mạng polymer phổ biến nhất là polymer đồng trùng hợp của styrene và divinylbenzene) với các nhóm cationic và anionic có khả năng trao đổi với các ion khác trong dung dịch. IER thường được phân loại thành nhựa trao đổi anion chứa các nhóm ion tích điện âm và nhựa trao đổi cation chứa các nhóm ion tích điện dương.
Gần đây, IER được sự quan tâm lớn từ các nhà bào chế vì khả năng ứng dụng rộng rãi của nó trong các dạng bào chế. Trong kỹ thuật che đắng bằng IER, dược chất được gắn vào chất nền nhựa tích điện trái dấu hình thành phức dược chất IER. Trong môi trường pH 6,8 của nước bọt, dược chất vẫn tạo phức bền với IER do đó không tan trong nước bọt và được che dấu vị đắng. Khi xuống đến dạ dày, ruột phân tử dược chất được rửa giải khỏi IER bằng ion H+, Na+, K+ và Cl- và được hấp thu bình thường.

tá dược che đắng (taste masker) sử dụng nhựa trao đổi ion

1.4.2. Cơ chế tá dược che đắng của IER
Hiện tượng trao đổi ion dựa trên sự tương tác tĩnh điện giữa IER và dược chất có khả năng ion hóa. Khả năng hình thành và đảo ngược của tương tác này được ứng dụng trong quá trình che đắng cho thuốc sử dụng bằng đường uống. Dưới đây là mô tả của các phản ứng xảy ra giữa IER và dược chất:
Quá trình gắn kết resin với dược chất:

• Re-N(CH3)3+Cl- + Acidic Drug- ↔ Re-N (CH3)3+ Drug- + Cl-
• Re-COO-H+ + Basic Drug+ ↔ Re-COO-Drug+ + H+

Quá trình rửa giải dược chất tại dạ dày:

• Re-COO- Drug+ + HCl ↔ Drug Hydrochloride + Re-COOH
• Re-N(CH3)3+ Drug- + HCl ↔ Re-N(CH3)3Cl + Acidic Drug

Quá trình rửa giải dược chất tại ruột:

• Re-COO- Drug+ + NaCl ↔ Drug Hydrochloride + Re-COONa
• Re-N(CH3)3+ Drug- + NaCl ↔ Re-N(CH3)3Cl

1.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo phức trao đổi ion
1.4.3.1. Kích thước và hình dạng
Kích thước của các hạt nhựa ảnh hưởng tới tốc độ phản ứng trao đổi ion. Việc giảm kích thước hạt nhựa sẽ dẫn tới giảm thời gian cần thiết để phản ứng đạt tới cân bằng.
1.4.3.2. Độ xốp và trương nở
Độ xốp ảnh hưởng tới khả năng các ion thâm nhậm vào mạng lưới của nhựa do đó ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng tạo phức. Lượng chất liên kết chéo sử dụng trong phản ứng polymer hóa quyết định độ xốp của nhựa. Khả năng trương nở của nhựa tỉ lệ thuận với số nhóm chức thân nước gắn vào polymer và tỉ lệ nghịch với mức độ divinylbenzene liên kết chéo. 
1.4.3.3. Liên kết chéo
Phần trăm liên kết chéo ảnh hưởng tới cấu trúc vật lý của hạt nhựa. Nhựa có mức độ liên kết chéo thấp có thể hấp phụ một lượng nước lớn và trương nở thành cấu trúc mềm và sệt. Liên kết chéo cũng ảnh hưởng tới hiệu quả tải của nhựa bởi ảnh hưởng tới độ xốp và đặc tính trương nở của nó.
1.4.3.4. Khả năng trao đổi
Khả năng trao đổi của nhựa đặc trưng bởi số lượng nhóm trao đổi ion trên một đơn vị trọng lượng hoặc thể tích. Khả năng trao đổi quyết định lượng thuốc có thể được hấp phụ trên nhựa và hiệu lực của phức.
1.4.3.5. Thời gian trộn
Việc tăng thời gian trộn làm tăng độ trương nở của nhựa, cuối cùng dẫn đến tăng tải thuốc. Thời gian trộn ngắn dẫn đến độ trương nở chưa tối đa làm giảm tỉ lệ tạo phức của dược chất.
1.4.3.6. Ảnh hưởng của nhiệt độ
Đối với một số loại nhựa nhất định, ảnh hưởng của nhiệt độ đến khả năng tài thuốc đã được báo cáo. Nhiệt độ cao có thể gây phồng nhựa. Nhựa trao đổi cation không bị ảnh hưởng đáng kể bởi nhiệt như nhựa trao đổi anion.
1.4.3.7. pKa
Giá trị pKa của nhựa có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ giải phóng thuốc khỏi phức trong dịch dạ dày. pKa của thuốc quyết định mức độ phân lý và tạo phức với nhựa. Nếu pH cao hơn pKa của thuốc thì thuốc chủ yếu vẫn ở dạng không ion hóa dẫn đến giảm tạo phức. Ở một pH phù hợp nhất định, cả thuốc và nhựa đều được ion hóa với số lượng vừa đủ thì hiệu quả tạo thành phức mới đạt tối đa.
1.5. THÔNG TIN VỀ CÔNG TY CUNG CẤP
Là một trong những công ty hàng đầu trong lĩnh vực cung cấp nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm tại Việt Nam, Hoá Dược Việt (VPHARCHEM) cam kết vững chắc về chất lượng sản phẩm và phong cách làm việc chuyên nghiệp. 
Chúng tôi tự hào là đối tác đáng tin cậy của nhiều doanh nghiệp dược phẩm uy tín trong và ngoài nước với hơn 10 năm kinh nghiệm và đội ngũ nhân viên có trình độ cao.
Nếu bạn cần thông tin về COA của tá dược che đắng (taste masker) trộn sẵn sử dụng nhựa trao đổi ion (dùng cho che đắng thuốc bột, thuốc cốm, siro uống,…). Hãy liên hệ với chúng tôi theo thông tin bên dưới, để được phục vụ một cách tốt nhất.

Hoá Dược Việt (VPHARCHEM)
Địa chỉ: 17A Nhiêu Tứ, Phường 7, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh
Điện thoại: 0906917175
Email: info@vpharchem.com
           chales.dang@vpharchem.com
Website: hoaduocviet.vn  HOÁ DƯỢC VIỆT (VPHARCHEM)
1.6. Ứng dụng của tá dược trộn sẵn sử dụng nhựa trao đổi ion (tá dược che đắng dùng cho thuốc bột, thuốc cốm, siro uống,…)
Ưu điểm và ứng dụng thực tế trong ngành Dược.
Tá dược che đắng (taste masker) trộn sẵn sử dụng nhựa trao đổi ion có quy trình bào chế đơn giản, che vị tốt hơn các chất điều vị thông thường giúp bệnh nhân tăng tuân thủ khi điều trị. Hiện nay Hóa dược Việt (Vpharchem) cung cấp tá dược che đắng trộn sẵn cho các dòng hoạt chất sau đây: famotidine, cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil, cefixime, zinc sulphate, fexofenadine HCl, ciprofloxacin HCl, azithromycin dihydrate, flucloxacillin magnesium, ibuprofen, roxithromycin.
Tính ổn định và điều kiện bảo quản
Ở điều kiện thường, IER ổn định và bền vững về mặt hóa học tuy nhiên chúng có thể bị phân hủy hoặc thoái hóa nếu bị chiếu xạ gamma. IER cần bảo quản trong bao bì kín, để nơi khô ráo, thoáng mát.
Thông tin về độ an toàn
IER không hấp thu qua đường tiêu hóa, trơ về mặt sinh lý và được xem là an toàn đối tới con người. Tuy nhiên IER có thể gây kích ứng đối với mắt; nên đeo bảo hộ mắt và găng tay. Tránh tạo bụi khi thao tác.